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Neutrophil extracellular traps: Unterschied zwischen den Versionen

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Ossip Groth (Diskussion | Beiträge)
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Ossip Groth (Diskussion | Beiträge)
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'''Entstehung'''
'''Entstehung'''
Ein in den Grundzügen verstandener zellbiologischer Vorgang führt dazu, daß der aktivierte (IL8, C5a, LPS, H2O2, PMA, Mikroben) Neutrophile Granulozyt seine auf mehreren Strukturebenen komprimierte DNA "entfaltet" (z.B. wird durch eine PAD4-vermittelte biochemische Reaktion aus der Strukturaminosäure Arginin Citrullin gemacht, dieses geschieht z.B. an mehreeren Histon Komponenten, wodurch eine DNA Kompressionsebene aufgelöst wird. Neutrophilic Elastase zersetzt im Zellkern die Histone). Gleichzeitig wird die Hülle des Zellkerns durchlässig bzw. aufgelöst. Außerdem gelangen innere Bestandteile der sog. azurophilen Granulen (Vorläufer der Phagolysosomen) an diese strukturaufgelockerte DNA und binden daran. Wenn sich die Zelle aufgelöst hat, wird diese modifizierte DNA als "Netz" freigesetzt und entfaltet ihre Immunabwehraufgabe.
Ein in den Grundzügen verstandener zellbiologischer Vorgang führt dazu, daß der aktivierte (IL8, C5a, LPS, H2O2, PMA, Mikroben) Neutrophile Granulozyt seine auf mehreren Strukturebenen komprimierte DNA "entfaltet" (z.B. wird durch eine PAD4-vermittelte biochemische Reaktion aus der Strukturaminosäure Arginin Citrullin gemacht, dieses geschieht z.B. an mehreeren Histon Komponenten, wodurch eine DNA Kompressionsebene aufgelöst wird. Neutrophilic Elastase zersetzt im Zellkern die Histone). Gleichzeitig wird die Hülle des Zellkerns durchlässig bzw. aufgelöst. Außerdem gelangen innere Bestandteile der sog. azurophilen Granulen (Vorläufer der Phagolysosomen) an diese strukturaufgelockerte DNA und binden daran. Wenn sich die Zelle aufgelöst hat, wird diese modifizierte DNA als "Netz" freigesetzt und entfaltet ihre Immunabwehraufgabe.
Ein Neutrophiler Granulozyt führt folgendes Funktionskontinuum aus: Er bindet über Komplement- und Fc Rezeptoren opsonierte Keime, phagozytiert sie und verdaut sie in einer speziellen Organelle, dem Phagolysosom, bis er sich selbst verdaut und samt Inhalt verschwindet. Erst seit 2004 wissen wir, daß dieses die Hälfte der Geschichte ist. Denn  zwei Stunden nach "Aktivierung" beginnt ein Vorgang der Selbstzersetzung, in welchem sich in regulierter Weise der geasamte Neutrophile Granulozyt einem Phagolysosom zu ähneln beginnt, bis von ihm nur noch das mit Abwehrstoffen besetzte DNA-Netzwerk übrigbleibt. Als absolut notwendige Komponenten in diesem Zelluntergangsweg, der "NETose" identifiziert sind das Produkt der NADPH Oxidase NOX2: das Wasserstoffperoxid H2O2, die Myeloperoxidase (das Protein als solches, seine eigentliche Funktion wird nicht benötigt), das Enzym PAD4 und der über PI3K regulierte zellbiologische Mechanismus der Autophagozytose. Ein anderer Weg führt über einen Chemokinrezeptor CXCR2 und kleine Tyrosinkinasen. In klinischen Extremsituationen einer Sepsis sammeln sich die Neutrophilen Granulozyten in den kleinen Blutgefäßen der Lunge und der Leber (Sinusoide); in diesem Sonderfall werden Blutplättchen über ihren Tlr4 Rezeptor durch LPS und andere Erregerprodukte stimuliert und aktivieren die Neutrophilen Granulozyten über Mac1/Cytohesin1 zur sofortigen NETose. Schließlich besteht der Sonderfall eines P.V. Leukozidins des S.pyogenes, welches zur sofortigen NETose führt. Andere myeloische Zellen sind ebenfalls ET fähig, Mastzellen bilden MCETs, Basophile und Eosinophile ebenfalls ETs (wobei die DNA hier meistens mitochondrial ist).
Ein Neutrophiler Granulozyt führt folgendes Funktionskontinuum aus: Er bindet über Komplement- und Fc Rezeptoren opsonierte Keime, phagozytiert sie und verdaut sie in einer speziellen Organelle, dem Phagolysosom, bis er sich selbst verdaut und samt Inhalt verschwindet. Erst seit 2004 wissen wir, daß dieses die Hälfte der Geschichte ist. Denn  zwei Stunden nach "Aktivierung" beginnt ein Vorgang der Selbstzersetzung, in welchem sich in regulierter Weise der geasamte Neutrophile Granulozyt einem Phagolysosom zu ähneln beginnt, bis von ihm nur noch das mit Abwehrstoffen besetzte DNA-Netzwerk übrigbleibt. Als absolut notwendige Komponenten in diesem Zelluntergangsweg, der "NETose" identifiziert sind das Produkt der NADPH Oxidase NOX2: das Wasserstoffperoxid H2O2, die Myeloperoxidase (das Protein als solches, seine eigentliche Funktion wird nicht benötigt), das Enzym PAD4 und der über PI3K regulierte zellbiologische Mechanismus der Autophagozytose. Ein anderer Weg führt über einen Chemokinrezeptor CXCR2 und kleine Tyrosinkinasen. In klinischen Extremsituationen einer Sepsis sammeln sich die Neutrophilen Granulozyten in den kleinen Blutgefäßen der Lunge und der Leber (Sinusoide); in diesem Sonderfall werden Blutplättchen über ihren Tlr4 Rezeptor durch LPS und andere Erregerprodukte stimuliert und aktivieren die Neutrophilen Granulozyten über Mac1/Cytohesin1 zur sofortigen NETose. Schließlich besteht der Sonderfall eines Panton Valentine Leukozidins des S.aureus, welches zur sofortigen NETose führt. Andere myeloische Zellen sind ebenfalls ET fähig, Mastzellen bilden MCETs, Basophile und Eosinophile ebenfalls ETs (wobei die DNA hier meistens mitochondrial ist).


'''Wirkungen'''
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'''Therapieoptionen'''
'''Therapieoptionen'''
Das körpereigene System, welches NETs auflöst, heißt DNase I, ein Enzym (-ase), welches DNA kleinschneidet.  Diese bzw. funktionsähnliche bakterielle Enzyme (Virulenzfaktoren), werden seit langem zur Verflüssigung des Lungenschleims der zystischen Fibrose in inhalativer Galenik eingesetzt.(Historisch gab es einmal die Varidase(TM), eine Kombination bakterieller Streptokinase und Streptodornase). Bezüglich einer NET spezifischen Indikationsstellung ist die wissenschaftliche Literatur noch recht unzureichend; der Einsatz beim systemischen Lupus Erythematosus scheiterte wegen gleichzeitig vorhandener mehr (ds-DNA) oder weniger (div. ANCA-Antigene usw.) bekannter Antikörper, die die NETs vor dem Zugriff der DNase schützten. Andere Möglichkeiten bestehen darin, proximalere Aktivierungsstufen zu modifizieren (z.B. Hemmung der NADPH Oxidase - hierzu werden derzeit verschiedene Substanzen entwickelt, der Myeloperoxidase, der PDA4 (Z.B. Cl-Aminidine; Tetrazykline, Taxane als Pharmakophore), der Neutrophilic Elastase oder von src-ähnlichen kleinen Tyrosinkinasen myeloischer Zellen, z.B. syk). Darüber hinaus CXCR2 Antagonisten, TLR4 Antagonisten für die besondeen Aktivierungswege.
Das körpereigene System, welches NETs auflöst, heißt DNase I, ein Enzym (-ase), welches DNA kleinschneidet.  Diese bzw. funktionsähnliche bakterielle Enzyme (Virulenzfaktoren), werden seit langem zur Verflüssigung des Lungenschleims der zystischen Fibrose in inhalativer Galenik eingesetzt.(Historisch gab es einmal die Varidase(TM), eine Kombination bakterieller Streptokinase und Streptodornase). Bezüglich einer NET spezifischen Indikationsstellung ist die wissenschaftliche Literatur noch recht unzureichend; der Einsatz beim systemischen Lupus Erythematosus scheiterte wegen gleichzeitig vorhandener mehr (ds-DNA) oder weniger (div. ANCA-Antigene usw.) bekannter Antikörper, die die NETs vor dem Zugriff der DNase schützten. Andere Möglichkeiten bestehen darin, proximalere Aktivierungsstufen zu modifizieren (z.B. Hemmung der NADPH Oxidase - hierzu werden derzeit verschiedene Substanzen entwickelt, der Myeloperoxidase, der PDA4 (Z.B. Cl-Aminidine; Tetrazykline, Taxane als Pharmakophore), der Neutrophilic Elastase oder von src-ähnlichen kleinen Tyrosinkinasen myeloischer Zellen, z.B. syk). Darüber hinaus CXCR2 Antagonisten, TLR4 Antagonisten für die besonderen Aktivierungswege.


'''Ausblick'''
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NET/ETosis/NETosis usw.
NET/ETosis/NETosis usw.
Extracellular trap alleine findet viele Papers über Redox aktive Substanzen, welche mittels Spin Traps gemessen wurden.
Extracellular trap alleine findet viele Papers über Redox aktive Substanzen, welche mittels Spin Traps gemessen wurden.
PAD4 Protein/Peptide/Peptidiyl Arginine Deiminase : Artikel in Vorbereitung.
PAD4 Protein/Peptide/Peptidyl Arginine Deiminase : Artikel in Vorbereitung.
DNASE*/Deoxyribonuclease.
DNASE*/Deoxyribonuclease.


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'''Bibliographie'''
'''Bibliographie'''
<ref name="PMID20974816">Neutrophil elastase and myeloperoxidase regulate the formation of neutrophil extracellular traps. J Cell Biol 191(3):677-91 (2010) PMID 20974816 </ref><ref name="PMID19153223">Histone hypercitrullination mediates chromatin decondensation and neutrophil extracellular trap formation. J Cell Biol 184(2):205-13 (2009) PMID 19153223 </ref><ref name="PMID17210947">Novel cell death program leads to neutrophil extracellular traps. J Cell Biol 176(2):231-41 (2007) PMID 17210947 </ref><ref name="PMID20733033">PAD4 is essential for antibacterial innate immunity mediated by neutrophil extracellular traps. J Exp Med 207(9):1853-62 (2010) PMID 20733033 </ref><ref name="PMID19448636">Netting neutrophils  in autoimmune  small-vessel vasculitis. Nat Med 15(6):623-5 (2009) PMID 19448636 </ref><ref name="PMID20798043">Extracellular DNA traps promote thrombosis. Proc Natl Acad Sci U S A 107(36):15880-5 (2010) PMID 20798043 </ref><ref name="PMID20439745">Impairment of neutrophil extracellular trap degradation is associated with lupus nephritis. Proc Natl Acad Sci U S A 107(21):9813-8 (2010) PMID 20439745 </ref><ref name="PMID20974672">Myeloperoxidase is required for neutrophil extracellular trap formation: implications for innate immunity. Blood 117(3):953-9 (2011) PMID 20974672 </ref><ref name="PMID21060338">Neutrophil extracellular trap cell death requires both autophagy and superoxide generation. Cell Res 21(2):290-304 (2011) PMID 21060338 </ref><ref name="PMID20541553">Activated endothelial cells induce neutrophil extracellular traps and are susceptible to NETosis-mediated cell death. FEBS Lett 584(14):3193-7 (2010) PMID 20541553 </ref><ref name="PMID20375580">Activation of the human contact system on neutrophil extracellular traps. J Innate Immun 1(3):225-30 (2009) PMID 20375580 </ref><ref name="PMID20818377">CXCR2 mediates NADPH oxidase-independent neutrophil extracellular trap formation in cystic fibrosis airway inflammation. Nat Med 16(9):1018-23 (2010) PMID 20818377 </ref><ref name="PMID17384648">Platelet TLR4 activates neutrophil extracellular traps to ensnare bacteria in septic blood. Nat Med 13(4):463-9 (2007) PMID 17384648 </ref>
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Version vom 7. Juni 2011, 06:32 Uhr

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Neutrophil extracellular traps (blau) binden Staphylococcus aureus (grün)
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Neutrophil extracellular traps und Leishmanien SEM

Kurzorientierung NETs sind aus Neutrophilen Granulozyten hervorgebrachte DNA-Knäuel, welche, mit Immunabwehrstoffen besetzt, Bakterien und andere Strukturen wie ein Spinnennetz das Insekt festhalten, an ihrer Wanderung oder Gewebsinvasivität hindern und extrazellulär inaktivieren. Sie tragen etwa zur Hälfte zur "innaten" Keimelimination bei.

Struktur Zellkern DNA des Neutrophilen Granulozyten noch auf Histonen aufgespult, aber mit abgelösten Linkerhistonen, somit strukturell teilentfaltet. Anhaftend folgende, meist aus den azurophilen Granulen des PMN entstammende Substanzen: NOX2-NADPH Oxidase, Myeloperoxidase, Proteinase PR3, Neutrophil-Elastase, LL-37, Cathelicidin, Lactoferrin, BPI, Pentraxin 3, Cathepsin G, MMP9, Peptidoglycan Recognition Proteins und weitere.

Entstehung Ein in den Grundzügen verstandener zellbiologischer Vorgang führt dazu, daß der aktivierte (IL8, C5a, LPS, H2O2, PMA, Mikroben) Neutrophile Granulozyt seine auf mehreren Strukturebenen komprimierte DNA "entfaltet" (z.B. wird durch eine PAD4-vermittelte biochemische Reaktion aus der Strukturaminosäure Arginin Citrullin gemacht, dieses geschieht z.B. an mehreeren Histon Komponenten, wodurch eine DNA Kompressionsebene aufgelöst wird. Neutrophilic Elastase zersetzt im Zellkern die Histone). Gleichzeitig wird die Hülle des Zellkerns durchlässig bzw. aufgelöst. Außerdem gelangen innere Bestandteile der sog. azurophilen Granulen (Vorläufer der Phagolysosomen) an diese strukturaufgelockerte DNA und binden daran. Wenn sich die Zelle aufgelöst hat, wird diese modifizierte DNA als "Netz" freigesetzt und entfaltet ihre Immunabwehraufgabe. Ein Neutrophiler Granulozyt führt folgendes Funktionskontinuum aus: Er bindet über Komplement- und Fc Rezeptoren opsonierte Keime, phagozytiert sie und verdaut sie in einer speziellen Organelle, dem Phagolysosom, bis er sich selbst verdaut und samt Inhalt verschwindet. Erst seit 2004 wissen wir, daß dieses die Hälfte der Geschichte ist. Denn zwei Stunden nach "Aktivierung" beginnt ein Vorgang der Selbstzersetzung, in welchem sich in regulierter Weise der geasamte Neutrophile Granulozyt einem Phagolysosom zu ähneln beginnt, bis von ihm nur noch das mit Abwehrstoffen besetzte DNA-Netzwerk übrigbleibt. Als absolut notwendige Komponenten in diesem Zelluntergangsweg, der "NETose" identifiziert sind das Produkt der NADPH Oxidase NOX2: das Wasserstoffperoxid H2O2, die Myeloperoxidase (das Protein als solches, seine eigentliche Funktion wird nicht benötigt), das Enzym PAD4 und der über PI3K regulierte zellbiologische Mechanismus der Autophagozytose. Ein anderer Weg führt über einen Chemokinrezeptor CXCR2 und kleine Tyrosinkinasen. In klinischen Extremsituationen einer Sepsis sammeln sich die Neutrophilen Granulozyten in den kleinen Blutgefäßen der Lunge und der Leber (Sinusoide); in diesem Sonderfall werden Blutplättchen über ihren Tlr4 Rezeptor durch LPS und andere Erregerprodukte stimuliert und aktivieren die Neutrophilen Granulozyten über Mac1/Cytohesin1 zur sofortigen NETose. Schließlich besteht der Sonderfall eines Panton Valentine Leukozidins des S.aureus, welches zur sofortigen NETose führt. Andere myeloische Zellen sind ebenfalls ET fähig, Mastzellen bilden MCETs, Basophile und Eosinophile ebenfalls ETs (wobei die DNA hier meistens mitochondrial ist).

Wirkungen Rein mechanischer Natur halten die Netze die Bakterien fest, die anhängenden Wirkstoffe schädigen die Keime.

Nebenwirkungen Die gebundenen Wirkstoffe können, z.B. durch die Bildung chemisch reaktiver freier Radikale, benachbarte Zellen, z.B. die Gefäßinnenwandzellen (Endothel), arg schädigen. Die sehr basischen Bestandteile führen zur Aktivierung der Blutgerinnung und zur Bildung von Mikro- und Makrothrombosen. Die Blutversorgung der Gewebe wird reduziert, schließlich kann ein "Multiorganversagen" eintreten.

Krankheiten Es ist ein Kontinuum von Krankheitszuständen bekannt, und es sind massenweise Krankheiten zu postulieren, deren Ausprägung durch NETose beeinflußt wird. Nachvollziehbar sind zunächst die lokalisierten Infektionen wie Appendizitis, Lungenentzündung und die nekrotisierende Fasziitis (Weichteilinfektion durch Streptokokken). Es folgt ein Formenkreis von Erkrankungen, welche als gemeinsames Element das gereizte Gefäßendothel aufweisen: Nachgewiesen ist eine Plazentaschädigung bei der Präeklampsie; noch nicht bekannt ist, ob die Erkrankungen HELLP, HUS oder TTP durch NETose unterstützt werden (was aber aus allg. biologischem Grundverständnis heraus der Fall sein sollte). In den Bereich des Gefäßendothels gehören Sepsis und SIRS, bei welchen die NETose nachgewiesen ist. Relative Kolibrientitäten sind die Kleingefäßvaskulitiden, z.B. die Wegener-Granulomatose oder die mikroskopische Polyarteriitis, hier konnte gezeigt werden, daß die pathogenen Autoantikörper (c-ANCA/p-ANCA) die Neutrophilen Granulozyten zur NETose stimulieren. Sehr kompliziert wird es beim systemischen Lupus Erythematosus (SLE). Bei dieser rheumatischen Systemerkrankung werden die Nieren durch neutrophile Entzündung mit NETose geschädigt mit der Besonderheit, daß die NETs nicht durch ein körpereigenes System rasch aufgelöst werden können. Da wir nunmehr wissen, daß NETs thrombogen sind, müssen wir alle mit Thrombosen einhergehenden Erkrankungen als über dieses System modifizierbar ansehen, und wir gelangen zu den Volkskrankheiten Thrombose, Lungenembolie, Herzinfarkt, Schlaganfall und Vorhofflimmern mit allen erdenklichen pathogenetisch ähnlichen Nebenerkrankungen. Eine ganz besondere Erkrankung mit eigenständiger Biologie ist die zystische Fibrose, eine Erkrankung, bei welcher ein Dauerzustand zwischen Atemwegsbesiedelung mit Pseudomonas aeruginosa und einer durch Neutrophile Granulozyten vermittelten Gewebsreaktion besteht. Seit Jahrzehnten weiß man, daß der "Biofilm" teilweise aus DNA besteht, seit kurzem, daß es sich dabei um NETs handelt.

Therapieoptionen Das körpereigene System, welches NETs auflöst, heißt DNase I, ein Enzym (-ase), welches DNA kleinschneidet. Diese bzw. funktionsähnliche bakterielle Enzyme (Virulenzfaktoren), werden seit langem zur Verflüssigung des Lungenschleims der zystischen Fibrose in inhalativer Galenik eingesetzt.(Historisch gab es einmal die Varidase(TM), eine Kombination bakterieller Streptokinase und Streptodornase). Bezüglich einer NET spezifischen Indikationsstellung ist die wissenschaftliche Literatur noch recht unzureichend; der Einsatz beim systemischen Lupus Erythematosus scheiterte wegen gleichzeitig vorhandener mehr (ds-DNA) oder weniger (div. ANCA-Antigene usw.) bekannter Antikörper, die die NETs vor dem Zugriff der DNase schützten. Andere Möglichkeiten bestehen darin, proximalere Aktivierungsstufen zu modifizieren (z.B. Hemmung der NADPH Oxidase - hierzu werden derzeit verschiedene Substanzen entwickelt, der Myeloperoxidase, der PDA4 (Z.B. Cl-Aminidine; Tetrazykline, Taxane als Pharmakophore), der Neutrophilic Elastase oder von src-ähnlichen kleinen Tyrosinkinasen myeloischer Zellen, z.B. syk). Darüber hinaus CXCR2 Antagonisten, TLR4 Antagonisten für die besonderen Aktivierungswege.

Ausblick In den Massen-Indikationen bildet die DNase Therapie das "Heparin der Zukunft", in den Kolibriindikationen eine ernstzunehmende Therapieoption, im aktuell grassierenden Hämolytisch Urämischen Syndrom durch EHEC Bakterien ist eine add-on Therapie "durch nichts zu rechtfertigen" - durch keine sicher wirksame alternative Behandlungsoption (über Eculizumab C5 Antkörper) hinaus, durch eine pathophysiologische Sequenz in welche die NETs mit Sicherheit hineinpassen würden - was noch niemand bewiesen hat.

Synonyme/Suchterme CF-DNA /circulating free DNA/ cell free DNA : Bevor es das NET Konzept gab, Beobachtungen freier DNA in Körperflüssigkeiten. NET/ETosis/NETosis usw. Extracellular trap alleine findet viele Papers über Redox aktive Substanzen, welche mittels Spin Traps gemessen wurden. PAD4 Protein/Peptide/Peptidyl Arginine Deiminase : Artikel in Vorbereitung. DNASE*/Deoxyribonuclease.


Videos/Bilder

Immunfluoreszenzdarstellung von NETs

Ein NET entsteht

Blutplättchen auf NETs

B:SEM oben mit unten ohne NETs

Bibliographie [1][2][3][4][5][6][7][8][9][10][11][12][13][14][15][16][17][18][19]

  1. ↑ Neutrophil elastase and myeloperoxidase regulate the formation of neutrophil extracellular traps. J Cell Biol 191(3):677-91 (2010) PMID 20974816
  2. ↑ Histone hypercitrullination mediates chromatin decondensation and neutrophil extracellular trap formation. J Cell Biol 184(2):205-13 (2009) PMID 19153223
  3. ↑ Novel cell death program leads to neutrophil extracellular traps. J Cell Biol 176(2):231-41 (2007) PMID 17210947
  4. ↑ PAD4 is essential for antibacterial innate immunity mediated by neutrophil extracellular traps. J Exp Med 207(9):1853-62 (2010) PMID 20733033
  5. ↑ Netting neutrophils in autoimmune small-vessel vasculitis. Nat Med 15(6):623-5 (2009) PMID 19448636
  6. ↑ Extracellular DNA traps promote thrombosis. Proc Natl Acad Sci U S A 107(36):15880-5 (2010) PMID 20798043
  7. ↑ Impairment of neutrophil extracellular trap degradation is associated with lupus nephritis. Proc Natl Acad Sci U S A 107(21):9813-8 (2010) PMID 20439745
  8. ↑ Myeloperoxidase is required for neutrophil extracellular trap formation: implications for innate immunity. Blood 117(3):953-9 (2011) PMID 20974672
  9. ↑ Neutrophil extracellular trap cell death requires both autophagy and superoxide generation. Cell Res 21(2):290-304 (2011) PMID 21060338
  10. ↑ Activated endothelial cells induce neutrophil extracellular traps and are susceptible to NETosis-mediated cell death. FEBS Lett 584(14):3193-7 (2010) PMID 20541553
  11. ↑ Activation of the human contact system on neutrophil extracellular traps. J Innate Immun 1(3):225-30 (2009) PMID 20375580
  12. ↑ CXCR2 mediates NADPH oxidase-independent neutrophil extracellular trap formation in cystic fibrosis airway inflammation. Nat Med 16(9):1018-23 (2010) PMID 20818377
  13. ↑ Platelet TLR4 activates neutrophil extracellular traps to ensnare bacteria in septic blood. Nat Med 13(4):463-9 (2007) PMID 17384648
  14. ↑ Innate immunity turned inside-out: antimicrobial defense by phagocyte extracellular traps. J Mol Med 87(8):775-83 (2009) PMID 19444424
  15. ↑ A novel mechanism of rapid nuclear neutrophil extracellular trap formation in response to Staphylococcus aureus. J Immunol 185(12):7413-25 (2010) PMID 21098229
  16. ↑ Regulation of extracellular chromatin release from neutrophils. J Innate Immun 1(3):194-201 (2009) PMID 20375577
  17. ↑ Mouse neutrophil extracellular traps in microbial infections. J Innate Immun 1(3):181-93 (2009) PMID 20375576
  18. ↑ Neutrophil extracellular traps: a strategic tactic to defeat pathogens with potential consequences for the host. J Innate Immun 1(3):176-80 (2009) PMID 20375575
  19. ↑ The clinical value of neutrophil extracellular traps. Med Microbiol Immunol 198(4):211-9 (2009) PMID 19653000
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